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靶向Pim蛋白激酶抗腫瘤藥物的設計、合成及活性研究

批準號81202403 學科分類合成藥物化學 ( H3001 )
項目負責人劉捷 負責人職稱副研究員 依托單位四川大學
資助金額24.00
萬元
項目類別青年科學基金項目 研究期限2013 年 01 月 01 日 至
2015 年 12 月 31 日
中文主題詞Pim蛋白激酶;小分子抑制劑;噻唑二酮;抗腫瘤藥物;計算機輔助藥物設計
英文主題詞pim protein kinase;molecule inhibitor;thiazolidinediones;anti-cancer drug;computer-aided drug design

摘要

中文摘要 傳統抗腫瘤藥物因為毒副作用大和耐藥性問題很難滿足臨床腫瘤治療要求。腫瘤疾病的分子機制和細胞的信號轉導網絡最新研究表明Pim蛋白激酶與細胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤發生之間有密切的關系,并在多種實體瘤和惡性血液病中過度表達。因此,針對Pim蛋白激酶的小分子抑制劑有望成為新的抗腫瘤治療藥物。前期的工作中,我們基于Pim蛋白激酶晶體結構通過計算機輔助藥物設計發現了噻唑二酮類化合物SKLB-2012具有較好的體外Pim激酶抑制活性(Pim-1 IC50 = 0.024 μΜ,Pim-2 IC50 = 0.11 μΜ)和體外腫瘤細胞抑制活性(PC-3,DU145,B16的IC50分別為5.4 μΜ,6.9 μΜ,8.4 μΜ),具有良好的理論研究價值。本項目將在已獲得SKLB-2012結構上修飾,以提高其對Pim蛋白激酶的活性和特異性并用于體內藥效學研究,為一類基于新靶點藥物的研發提供重要依據。
英文摘要 Anticancer drug is difficult to meet the treatment requirements of clinical oncology because of high toxicity, serious side-effect and chemoresistance problem. The recent study of the molecular mechanisms of neoplastic diseases and cell signal transduction network showed that Pim protein kinases has a very close relationship on cell proliferation, differentiation, apoptosis, and tumorigenesis, and overexpression in solid tumors and hematologic malignancies. Therefore, Pim kinases may be relevant anticancer drug targets and established synthesis of Pim inhibitors as an attractive area of chemical biology. Based on Pim protein kinase crystal structure and computer-aided drug design, the thiazolidine-2,4-diones SKLB-2012 was found and exhibited good inhibitory activity of Pim kinase (Pim-1 IC50 = 0.024 μΜ, Pim-2 IC50 = 0.11 μΜ) and antiproliferative activity in tumor cells with submicromolar IC50 values (for PC-3 DU145, B16, IC50 = 5.4 μΜ, 6.9 μΜ, 8.4 μΜ) in the early work. To improve the activity and specificity of the Pim protein kinase inhibitors, the project intends to design and modify structural of SKLB-2012. We will further synthesis a series of new compounds based on preliminary work and investigate the structure-activity relationship. We will enrich the pharmacodynamics of anticancer drugs based on the Pim kinase as a new target and ground further investigation of antitumor agent as a basic study.
結題摘要 在青年科學基金的資助下,我們完成了噻唑二酮TZD為骨架結構的系列化合物的設計與合成,并建立了基于蛋白激酶Pim-小分子抑制劑復合物晶體結構的藥效團虛擬篩選和進一步計算機輔助藥物設計的流程方法。通過虛擬篩選,我們還構建了其他多種多樣性骨架的化合物庫,并結合多樣性導向合成策略發展了一系列列合成方法學合成其中化合物。對已合成的化合物在分子水平以及細胞水平進行了酶活檢測、體外抗腫瘤活性測試,初步篩選出了一些與先導化合物活性相當或者優秀的候選化合物,進行了初步機制探討和體內動物實驗。 結果顯示:優化后的化合物具有廣譜抗腫瘤細胞活性,與Pim激酶主要通過氫鍵、鹵鍵和疏水作用結合,可以通過抑制Pim激酶活性使得tubulin聚合,阻止了腫瘤細胞的周期,停滯在G2/M期,促進了細胞凋亡,進而對腫瘤細胞起到抑制作用。這些結果能從實驗水平驗證本課題立項時提出針對Pim蛋白激酶的小分子抑制劑有望成為新的抗腫瘤治療藥物的設想。為后續靶向Pim蛋白激酶的抗腫瘤藥物小分子藥物研發提供了實驗基礎。另外,我們也構建了Pim蛋白激酶互作網絡,為基于Pim激酶抑制劑抗腫瘤化合物作用新機制探討提供更多的理論依據。 在本項目研究經費的資助下,已經在SCI期刊上以通訊作者發表了論文10篇,參加了國內學術會議2次,并做相關poster展示。

成果

序號 標題 類型 作者
1 Facile synthesis of novel tetrasubstituted 1-pyrazolines from Baylis–Hillman adducts and acyl diazomethanes 期刊 Xiaoyan Wang|Miao Zhan|Jie Liu|Yongmei Xie|
2 Facile Creation of 3-Substituted-3-Hydroxy-2-Oxindoles by Arginine-Catalyzed Aldol Reactions of α,β-Unsaturated Ketones with Isatins 期刊 Xiaoyan Wang|Hongbao Sun|Jie Liu|Yongmei Xie|
3 Facile synthesis of novel tetrasubstituted 1-pyrazolines from Baylis-Hillman adducts and acyl diazomethanes 期刊 Wang, Xiaoyan|Zhan, Miao|Liu, Jie|Xie, Yongmei|
4 Unravelling the multifaceted roles of Atg proteins to improve cancer therapy. 期刊 FT Wang|HQ Liu|XT Wu|J Liu|
5 Facile Creation of 3-Substituted-3-Hydroxy-2-Oxindoles by Arginine-Catalyzed Aldol Reactions of alpha,beta-Unsaturated Ketones with Isatins 期刊 Wang, Xiaoyan|Sun, Hongbao|Liu, Jie|Xie, Yongmei|

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